Geeniteadus meie tervise hüvanguks

Maris Laan: „Genoomi tervis sõltub paljuski inimese enda ellusuhtumisest. Kui kaitsed oma elustiiliga genoomi tervist, siis on see investeering sinu enda pikaajalisse tervisesse.“

MARGUS MAIDLA

Tartu ülikooli inimese geneetika professor, akadeemik Maris Laan on laia silmaringiga ja aktiivne teadlane, kelle arvamusspekter ulatub tublisti kaugemale erialasest professuurist. Ta on teadlane, kes on selgelt läbi tunnetanud, mis on professori ja akadeemiku olemuslik erinevus. Kui esimene saab elus vabalt hakkama, pakkudes ekspertiisi ainult oma eriala raames, siis akadeemik on laiema haardega, märksa ühiskondlikum. Intervjuu ajalgi kumab läbi sisemine põlemine ja kirg, kuidas oma teadmiste ja tegevusega teadlasena ühiskonda täiustada. Tal on selge ettekujutus, kuidas kasutada geeniteadust ennetavalt paremaks rahva tervise analüüsiks ja edendamiseks ning samuti, kuidas meditsiinigeneetika alaseid teadmisi paremini ja laialdasemalt rakendada patsientide käsitluses ja raviteekonna valikutes.

Tänasesse vestlusesse kahjuks ei mahtunud, aga akadeemik Laan elab väga kaasa meie hardussüsteemi arengule,¹ samuti on ta teadlaskarjääri kõrval üles kasvatanud neli last. Me ei vestle akadeemik Laanega esmakordselt, eelmisest korrast meenub, kuidas ta hästi kirglikult kaasa elas, mõeldes naiste läbilöögivõimele teadlaskarjääris, mis on märksa komplitseeritum kui meessoost kaasteelistel. Kahjuks need teemad tänasesse vestlusesse ei mahtunud ja jäävad järgmiseks korraks.

Maris Laanele on 2020. aastal omistatud esimese naisteadlasena Baltimaade teaduste akadeemiate medal teadustöö eest reproduktiivmeditsiini ja geneetika valdkonnas.

Olete ühes varasemas artiklis öelnud, et „meile kõigile on antud eluks „stardipaketina“ kaasa unikaalne genoom, mis on kokku pandud meie vanemate sugurakkudes, segades vanavanematelt päranduseks saadud „DNA kaarte“. Kahte sada protsenti sarnase genoomiga inimest ei ole.“ Selgitage palun selle teesi kaudu oma professuuri, inimese geneetika uurimisvälja.

Alustuseks ongi vaja kohe selgitada üks lihtne asi. Genoom, mis meile sündides „kaasa antakse“, on selline, nagu ta on, ja seda me oma soovide järgi muuta ei saa. Nimetame seda elu „bioloogiliseks stardipaketiks“. Väga tänulikud peavad olema need, kes on saanud hea stardipaketi, aga paljudel juhtudel see nii paraku ei ole. Meie geneetiline stardipakett ei sõltu üldjuhul sellest, kas meie vanemad olid rikkad või vaesed, rohkem või vähem haritud. Vahel saavad inimesed kaasa väga heade omadustega genoomi ja olenemata oma elustiilist võivad elada pika elu suurepärase tervise ja hea vaimse, füüsilise ning sotsiaalse hakkama­saamisega. Aga mõnel teisel nii hästi ei lähe ja on vaja juba sünnist või varasest noorusest alates meditsiinilist sekkumist, sest inimene on sündinud ühe või mitme geeniveaga. Kahjuks ei saa me paljude geneetiliste häirete puhul veel aidata. Ka miljoneid maksev geeniteraapia on kättesaadav vaid üksikute haiguste puhul ja üksikutele patsientidele.

Mitte alati ei ole need geenivead pärandunud meie vanematelt. Me kõik sünnime vähemalt 80 erineva geenivariandiga, mida ei ole meie vanemate genoomis. Elu algab üherakulisest embrüost ja loote arengu varajases faasis toimub meeletu kiirusega rakkude paljundamine. Enne kui rakud saavad hakata jagunema, on vaja kogu genoomi DNA täpselt kopeerida, et mõlemasse tütarrakku saaks identse DNA järjestusega genoom. Need protsessid toimuvad varajases embrüogeneesis ülikiiresti ja seetõttu võivad sisse tekkida vead. Ja kõiki vigu ei pruugita ära parandada enne rakkude jagunemise käivitumist. Genoom on ju suur – inimesel üle kolme miljardi DNA aluspaari. Õnneks on loodus siiski sisse seadnud kaitsemehhanismi, et kui geenivigu on loote varajases arengus liiga palju, siis käivitub seiskumiseks vajalik bioloogiline „programm“ ja rasedus peatub. Ometi ei ole evolutsioonis timmitud genoomi vigade ja inimese arengu kontrolli täiesti perfektseks. Nii võibki juhtuda, et perekonnas ei ole varem geneetilisi haigusi esinenud ja siis sünnib ootamatult mõne geeniveaga uus ilmakodanik. Ja keegi polegi siin süüdi! Loodus lihtsalt selliseid trikke teebki. Inimene ise ei oma siin mingit rolli. Mõned uued geenimuutused on evolutsioonis ka kasulikud, edasiviivad. Näitena kas või piimasuhkru talumine või mõne rahva kohastumine eluga kõrgmäestikus või külmas kliimas. Eks enamik geeniusigi on olnud erilise geeni­variantide komplektiga.

Kuidas meie arenemine ja vanus seda protsessi edasi mõjutab?

Lapsesaamist võiks soovitada pigem nooremas eas, kui on suurem tõe­näosus, et nii mehe kui ka naise sugurakud kannavad võimalikult tervet, vigadeta genoomi. Ema kõrgema vanusega suureneb risk loote kromosoomihäireteks ja kui isa on vanemas eas, siis võib lapsel esineda rohkem vigu mõningates haigusseoselistes geenides. Munarakud läbivad peamised arengetapid juba enne sündi ja nende lõpliku küpsemise tundlik protsess on mõjutatud ema vanusega seotud bioloogilistese muutustest. Spermatogeneesi protsess käivitub aga alles puberteedieas, rakud jagunevad mehe elu jooksul tuhandeid kordi ja iga jagunemisega kaasneb võimalus geenivigade tekkeks. Spermas on miljoneid rakke, no kuskil ikka mõni geeniviga sees on, ja mida vanem ollakse, seda suurem tõenäosus, et neid vigu on seal päris kindlasti. Kuid see ei tähenda jällegi automaatselt, et just see vigase geeniga rakk embrüoni jõuab. Ajapikku aga kasvab risk, et viljastamisvõimeliseks areneb üha suurem hulk sperme, mille algset geeniviga ei ole suudetud ära parandada. See puudutab kõiki mehi. Iga selline geenimuutus tekib ühes spermatogeneesi tüvirakus. Osa haigusseoseliste geenimuutustega rakke paljuneb aga kiiremini ja aja jooksul nende osakaal spermas suureneb. Siin on analoogia kasvajarakkudega, mis samuti kipuvad kiiremini paljunema võrreldes tervete naaberrakkudega ja saavutavad koes mõne aja pärast ülekaalu.

Nii, see sai selgeks, et sünnime kõik erinevana ja saame kaasa täiesti unikaalse stardipaketi. Täiskasvanuna hakkame rohkem iseseisvaid, sh oma tervist puudutavaid, otsuseid langetama. Jättes korraks moraalilugemise kõrvale, siis mida üks inimesegeneetika professor ütleb loodusteaduslikult: kas tervislik eluviis on meie geenidele hea?

Kindlasti! Meie elustiil mõjutab kaudselt DNA muutusi, mis elu jooksul tekivad meie rakkudes, kudedes ja organites. Mõni näide. Liigsel päevitamisel tekivad UV-kiirguse mõjul naharakkude DNAs mutatsioonid. Suitsetamine tekitab toksilise keskkonna meie hingamisteedes ja suurendab kopsuvähi riski. Kui mõne raku genoomis on tekkinud liigselt vigu, käivitub protsess, mida nimetatakse apoptoosiks ehk programmeeritud rakusurmaks. Selle eesmärk on hävitada vigane, töövõimetu rakk. Kui aga vigaseid rakke tekib liiga palju, siis organism ei tule toime nende hävitamisega ja need hakkavad paljunema. Vigase genoomiga rakud ei toimi enam sünkroonis oma naaberrakkudega. Ühelt poolt nad paljunevad kiiremini ja teiselt poolt muutub nende funktsionaalsus. Enamik vähkkasvajaid, mis on maailmas juhtivate surmapõhjuste hulgas, on põhjustatud elu jooksul tekkinud ja kuhjunud genoomi muutustest. Elame kasvajate pandeemia tingimustes, kusjuures enamikku kasvajaid võibki nimetada „omandatud“ geneetiliseks haiguseks. Lisaks vahetutele muutustele DNAs toimuvad keskkonna ja elustiili mõjul muutused ka protsessides, kuidas rakkudes DNA koodi loetakse. Seda nimetatakse epigeneetiliseks sõrmejäljeks, mis määrab mustri, kuidas eri rakkudes kasutatakse alternatiivset geenikomplekti. Genoom on meie kõikides rakkudes 99,99% identne, aga meie koed ja organid on ju väga erinevate omaduste ja vajadustega. Kasvajarakkudes on epigeneetiline sõrmejälg muutunud ja need rakud on kaotanud ümbritseva koe omadused, elavad oma „isekat“ elu. Viimastel aastatel on ilmunud ka rohkem teavet, et elu jooksul tekkinud genoomimuutused võivad peale kasvajate olla seotud ka teiste krooniliste haigustega, näiteks põletikuliste protsessidega nahas, veresoontes, maksas, sidekoes jne.

Kas saame oma genoomi ka kaitsta elu jooksul tekkivate muutuste eest?

Vananemine on meie kõigi elu paratamatu protsess ja sellega kaasnevad ka keharakkude geneetilised muutused. Siiski on võimalik seda protsessi aeglustada või vähemalt püüda vältida võimendamist. DNA paljundamisel tekkinud vigade paranduses osalevad kümned ensüümid, mis meie kehas piltlikult öeldes möllavad ja mässavad 24/7. Selleks et genoomi paljundamise vead saaksid maksimaalselt parandatud, on vaja, et rakud ise on hea tervise juures. Kui inimese keha on füsioloogilises stressis, näiteks nakatunud või mõnes muus haigusseisundis, ebapiisavalt puhanud, tubakasuitsu, liigsete ravimite või alkoholi keskkonnas, siis peavad rakud eelkõige tegelema nendes ebasoodsates tingimustes ellujäämisega. Kui organism on stressis, siis võivad genoomi paljundamisel tekkinud vead jääda parandamata, sest selleks vajalike ensüümide töö on pärsitud. Eriti puudutab see epigenoomi korrektset paljundamist. Nii nagu peab paljundama võimalikult ilma vigadeta 3,3 miljardit aluspaari DNAd, samamoodi peab ka kopeerima lõik lõigu haaval geenide avaldumist reguleeriva epigeneetilise sõrmejälje. Paraku, kui DNA vigade äratundmise ning remontimise mehhanism toimib paralleelselt DNA paljundamisega, siis epigenoomi vigu ei parandata. Kõik epigeneetilise sõrmejälje vead jäävad püsima ja antakse edasi järgmistele tütarrakkudele. See võib muuta rakkude omadusi, tuua kaasa kudede töö häireid ja aja jooksul kroonilisi haigusi.

Seega, veel kord elustiil, see on elutähtis – piisavalt puhata ja magada, tervislikult liikuda, süüa mitme­kesist puhast toitu, vältida kahjulikku elukeskkonda ja meelemürke. See on vähim, mida me saame oma organismi terviklikuks toimimiseks teha. Toonitan – see on VÄHIM! Moraal ei puutu siin üldse asjasse, puhas tõenduspõhine teadus! Saame tagada selle, et meile stardipaketina kaasa antud genoom saaks korrektselt paljundatud enne iga uut rakuloomet. Ja nii võimalikult kaua meie elukaare jooksul. Suuresti võib ka öelda niimoodi, et genoomi tervis sõltub paljuski inimese ellusuhtumisest. Kui kaitsed oma eluviisiga genoomi tervist, siis on see investeering sinu pikaajalisse tervisesse.

Peale tervisliku eluviisi mida veel teha, et panustada oma genoomi tervisesse ja kuidas olla teadlikumad meile kaasa antud sellest nn stardipaketist, olla paremini informeeritud oma algsetest eeldustest?

Eestis ei ole seni sõeluuringute programmi pärilike kasvajatega seotud geenivariantide varakult avastamiseks ega ka laiemalt täiskasvanueas avalduvate geneetiliste haiguste ennetuseks kasutatavaid tõenduspõhiseid sõelteste. Kui me räägime vastavatest kliiniliselt olulistest pärilikest geenimuutustest, siis neid inimesi on vähemalt 4% elanikkonnast.² Peale inimese enda õigeaegse tervisekäsitluse vähendaks sõeltestide varajane rakendamine koormust meditsiinisüsteemile, hoiaks kokku ravikulusid ja tervishoiu ressursse haiguste pikaaegsel käsitlusel. Eestis puudutab see kümneid tuhandeid inimesi, kes saaksid sellisest ennetusmeetmest kasu. Võimalust soovi korral testida pärilike haigustega seotud geenivariante praegu ei ole, kuigi tõenäosus ühe geeni muutusega seotud haiguste avaldumiseks on suur, mõningatel juhtudel ligi sajaprotsendiline.

Viimasel ajal on palju kõneldud geneetilistest riskiskooridest, mille aluseks on populatsioonis üldlevinud geenivariantide matemaatiliselt-statistiliselt arvutatud kombinatsioonid, mis koos esinedes võivad anda pisut kõrgenenud riski ühele või teisele kroonilisele haigusele. Värske uuring aga näitab, et näiteks kasvajate profülaktikas ei ole geneetilisel riskiskooril meditsiinis võrreldes olemasolevate sõeluuringutega piisavat lisandväärtust.³ Pannes rõhuasetuse ebaselge kliinilise kasuga geneetilistele riskiskooridele ja jättes kõrvale täiskasvanueas avalduvate pärilike haiguste tõenduspõhiste sõeluuringute strateegia arenduse, on Eesti tervishoiu pikaajalistes plaanides alustatud valest otsast.

Ameerika Meditsiinigeneetika ja Genoomika Ühing on koostanud soovitusliku nimekirja 73 geeni kohta, mille haigusseoseliste muutuste varajane testimine ja teadmine (täiskasvanueas) annab võimaluse ennetavaks tegevuseks, parandab elukvaliteeti ja vähendab enneaegseid surmajuhtumeid. Igal aastal uuendatakse geenide nimekirja meditsiinigeneetikutelt kogutud ettepanekute ja nendele järgnevate professionaalsete arutelude alusel. Sinna nimekirja satuvad ainult sellised geenid, millega seotud haigusele on olemas konkreetne ennetav, korrigeeriv või edasilükkav ravimeetod. Iga geeni juures on välja töötatud kliinilised juhised patsientide nõustamise, nt elustiil, ennetavad ravimid, välditavad tegevused, ja edasise jälgimise kohta. Tungivalt aga ei soovitata testida selliseid geenivariante, mille kohta on küll tõenduspõhine avaldumise seos olemas, aga haiguse ennetamiseks või raviks puuduvad lahendused.

Sellised täiskasvanueas pakutavad geneetilised sõeltestid on mitmetes arenenud riikides kättesaadavad ja ka kujunenud meditsiinisüsteemi rutiinseks osaks, Eestis veel paraku mitte. Tingimata on vaja välja tuua, et rahvusvahelises konsensuses ei soovitata täiskasvanueas avalduvate pärilike haiguste testimist lastel. On oht, et mõnes mitme lapsega peres võidakse hakata lapsi erinevalt käsitlema ja samuti nende tulevikku – näiteks riikides, kus haridus on tasuline – erineval määral investeerima. Laste geneetiline testimine on lubatud ainult siis, kui sellest testist on lapse tervisele vahetu kasu, näiteks perekonnas esineva lapseeas avalduva päriliku haiguse geenivariantide testimine.

Kõrvaltvaatajana jääb mulje, et meditsiinisüsteem ei taha hästi vastu võtta ja kliinilisse meditsiini juurutada genoomianalüüsi võimalusi, olemuslikult on ju kõik sekveneeri­mised tarkvaralised arvutiprogrammid. Selleks et usaldada inimese tervise remontimine mõne IT-lahenduse kätte, oleks tarvis see uuringute ja kindlate protseduuridega kliiniliselt valideerida, mida geeniuurijad usinasti pole teinud.

Ma ei saa siin kasutuselevõtu skepsisega täiesti nõustuda. Selge kliinilise lisandväärtusega usaldusväärsete meetodite ja teaduspõhiste genotüübi-fenotüübi seoste analüüsile suunatud uute molekulaardiagnostika lahenduste meditsiinis juurutamine on olnud läbi aegade tõeliselt kiire, isegi plahvatuslik. Alustame ajaloost. Inimese kromosoomide arv loeti kokku aastal 1956. Ja juba kolme aasta pärast, 1959. aastal, seostati teatud kliinilisi sündroome kromosoomide arvu muutusega. Downi sündroom, Klinefelteri ja Turneri sündroom defineeriti kui kromosomaalsed haigused juba 1960ndate alguses ja see võimaldas nende patsientide terviseprobleemide ning optimaalse käsitluse süstemaatilist kliinilist uurimistööd. Aga samal ajal puudus ju toona kromosoomide uurimiseks tänapäevale omane metoodika. Sisuliselt osatigi kromosoome ainult kokku lugeda.

Hüppan siit kohe edasi suure sammu tulevikku. Esimese patsiendi, kelle puhul oli kasutatud esimest korda kliinilises praktikas täiseksoomi analüüsi ehk kõikide geenide DNA järjestuse määramist molekulaardiagnostika eesmärgil, haiguslugu avaldati teaduskirjanduses 2011. aastal. Poisslapsel oli põletikuline soolehaigus ja immuunsüsteemi häirete kahtlus, aga juhtumi puhul kasutatud ravivõtted ei andnud tulemust, sest haiguse etioloogia oli ebaselge. Eksoomi DNA järjestamisel leiti muutus programmeeritud rakusurma protsessi reguleerivas X-kromosoomi geenis XIAP. Sama muutust kandis ka ema, aga kuna temal on X-kromosoome kaks, siis haigus ei avaldunud. Mäletan, et see oli umbes tol ajal, hiljemalt 2013. aastal, kui toimus Euroopa inimesegeneetika ühingu aastakonverents, kus osalejad sõna otseses mõttes sumisesid kui mesilastaru ja arutasid erutunult, et kohe-kohe tulevad üleeksoomilised uuringud hulgakaupa kliinilistesse protseduuridesse. Ja tulidki. Juba 2013. aastal hakati paljudes USA ja Euroopa kliinikutes kasutama eksoomide järjestamist molekulaar­diagnostikas ja selle põhistes ravivalikutes. Ka Tartu ülikooli kliinikumis. Juba alates 2014. aastast rahastab tervisekassa vajaduspõhiselt kliinilises käsitluses täis­eksoomset analüüsi, kui patsiendil on päriliku haiguse kahtlus.⁴ Seda uuringut on tehtud Eestis tuhandetele patsientidele. Kliinilises meditsiinis on ikkagi nii, et eeltingimuseks peab olema meetodite ja analüüside tõenduspõhisus, kuid sealt edasi peab nendest ka patsiendile reaalset kasu olema. Kui mingi test või protseduur meditsiini seisu­kohast lisandväärtust ei anna, kuigi on tõenduspõhine, siis pole seda praktikas mõistlik kasutada. Kliinilise eksoomi analüüs juurutati meditsiinis kiiresti, sest haigusjuhtude molekulaardiagostiline saagis kasvas hüppeliselt. Võib loota, et lähiajal jõuab laiemasse kasutusse ka terve genoomi DNA järjestamine, mis võimaldab analüüsida mitte ainult üksikuid geene, vaid uurida ka genoomi struktuurseid ümberkorraldusi. Need põhjustavad näiteks viljatust või laste arenguhäireid. Mitmetes Euroopa ja Ameerika kliinikutes on täisgenoomi analüüsi töövoog juba juurutatud ja kasutusel mitte ainult molekulaardiagnostikas, aga ka näiteks katsetestimisel vastsündinutel ennetuse eesmärgil lapse­eas avalduvate pärilike haiguste sõeluuringutes.

Lõpusõnadeks ütleb akadeemik Maris Laan: „Huvitav! Kogu aeg on nii huvitav! Mul on vedanud, et olen sellise eriala endale valinud. Praegu on juba 30 aastat sellest ajast, mil alustasin Helsingi ülikoolis oma meditsiinigeneetika alase doktoritöö uuringuid (doktorikraadi kaitses 1997. aastal – M. M.) ja kogu aeg on olnud nii huvitav! Me elame väga põneval ajal ja on hea tunda, et minu tegevusest ja teadmistest on kasu nii siin Eestis kui ka ülejäänud maailmas.“

1 Maris Laan, Quo vadis, eesti haridus? – Postimees 22. IX 2023.

2 Brynjar O. Jensson et al., Actionable Genotypes and Their Association with Life Span in Iceland. – New England Journal of Medicine 2023.

3 Catherine Huntley et al., Utility of polygenic risk scores in UK cancer screening: a modelling analysis. – The Lancet Oncology 2023.

4 Geneetiline testimine: eksoomi sekveneerimine. Tartu Ülikooli Kliinikum, Geneetika ja Personaalmeditsiini Kliinik 2024.