Personaalsest tervishoiust, metoodilisemalt

Margus Maidla

Personaalne meditsiin – mida see tähendab ja mis selles uut on?  Arstid on ju alati patsientidega individuaalselt tegelnud. Kas segadus valitseb terminites või pelutab genoomikal põhinev meditsiin? Viimasel ajal on seoses akadeemik Andres Metspalu ettepanekuga valitsusele ja ühiskonnale viia rahva tervishoiukäsitlus üle personaalse tervishoiu platvormile Euroopa Liidu järgmise, 2014. – 2020. aasta eelarveperioodi vahendite raames, toonud kaasa vastulauseid („Maisist ja geenidest, aga mitte geenmuundatud maisist”, Urmas Siigur, Sirp, 27. IX; „Ralf Allikvee: geenikaart ei ole personaalne meditsiin”, Postimees, 11. X). Arvestades teema olulisust ka ülemaailmses mastaabis, jätab käsitluste arv ja sisuline kvaliteet minu silmis soovida, mistõttu tahan sõna sekka öelda.

Segadus terminoloogias

Iseenesestmõistetavalt on kasutusele võetud ja avalikku meediaruumi paisatud spetsiifilisi termineid, mille tausta ei ole vaevutud selgitama. Ühelt poolt räägitakse personaalsest tervishoiust ja teiselt poolt naeruvääristatakse seda, väites, et kogu meditsiin on alati personaalne olnud. Millest selline eksitav terminoloogiline uuskasutus?

Õigus on mõlemal poolel, kuid probleemi süvenemisel ilmnevad sisulised erisused. Teaduse terminoloogia on suuresti kokkuleppeline. Seda, mida praegu üldistavalt mõistame personaalse meditsiini all, on ingliskeelses teaduskirjanduses nimetatud mitmeti: personalized medicine, genomic medicine, stratified medicine, samuti precision medicine. On õige, et arst on kogu aeg oma patsiendiga isiklikult tegelnud, alates aegadest, kust pärinevad teated kellegi ravimisest. Aprillis 2013 ilmunud väljaande Genetics in Medicine artiklis „Implementing genomic medicine in the clinic: the future is here” tuuakse välja genoomikal baseeruva meditsiini neli olulist komponenti: teadmised haiguste tunnustest, suguvõsa ajaloo varasem hindamine nüüdisaegsel patsiendil, farmakogenoomika ehk inimese individuaalsed eripärad mingite ravimolekulide mõjule ja nende kogustele tema organismis ning neljandaks genoomil põhinev individuaalsete riskide hindamine.

Nagu näha, on kolm komponenti neljast märksa isiklikuma lähenemisega, kui arst siiani diagnoosi panekul kasutada saab. Praegu juhindub arst peamiselt haiguste tunnustest (õpitud ja kogemustega omandatud teave), mitte niivõrd patsiendi individuaalsetest genoomil baseeruvatest eripäradest. 2009. septembris ilmus Duke’i ülikooli väljaandes artikkel „Genomic and personalized medicine: foundations and applications”, kus autorid Ginsburg ja Willard sedastavad mõningaid ennetavaid mehhanisme, mida saab kasutada tänu meie suurematele teadmistele inimese genoomikast, millesse võib suhtuda kui personaalse tervishoiu põhjalikumasse süüvimisse.

Kõigepealt terviseriskide ennetav hindamine ja jälgimine. Teiseks: personaalse perekondliku (suguvõsa) ajaloo riskide informatsiooni hindamine. Kolmandaks genoomika ehk iga inimese individuaalne geenikaart, mis võtab arvesse võimalikke terviseriske, ja neljandaks vajaduse korral tehtav kliiniline aruanne inimese tervisliku seisundi kohta, mis võtab arvesse kõiki komponente.

Personaalse tervishoiu puhul on vaieldud selle üle, kui palju muudab inimene oma tervisekäitumist, kui ta teab rohkem teda tulevikus ohustavate võimalike haiguste kohta. On oponente, kes väidavad, et geenides baseeruv informatsioon on ebaoluline, et tähtis on fenotüüp ja inimese tervisekäitumine. Uuringud viitavad siiski, et 60–80 protsendi ulatuses mõjutab inimest see, kui ta saab enda kohta midagi väga isiklikku teada. Utreerituna: kui eestlane loeb õhtul veinipokaali taga ajalehest, et eesti rahvas võitleb Euroopa Liidus vaheldumisi tšehhidega „auväärse” esimese-teise koha pärast edetabelis, mis käsitleb absoluutalkoholi tarbimist ühe elaniku kohta Euroopa Liidu riikide seas, siis ta mõmiseb rahulolematult, et huvitav, kes seda alkoholi siin siis nii väga tarbib, ja avab uue veinipudeli. Ja avab igal õhtul, paremal juhul ülepäeviti. Kuid kui sellelesamale inimesele teatada väga individuaalselt, tuginedes tema genoomile, et alkoholi liigtarbimise tõttu või ülekaalulisuse (mida suhkrute manustamine kääritatud kujul kaasa toob) pärast on just nimelt temal, mitte abstraktsel rahval, risk haigestuda ühte või teise haigusse, siis kuni 80 protsenti seda kuulnud inimestest muudab ka mingil moel oma (riski)käitumist.

Genotüüp-fenotüüp või geenide interaktsioon

Räägime kõigepealt genoomika prote-oomika kausaalsusest ja tähtsusest. Geenid on kõige alus ja nende primaarstruktuur elu jooksul ei muutu. Oma artiklis viitas haiglajuht Siigur, et praegu teame 21 000 geeni toimest vaid 6000 oma. Lubage siiski vaidlustada! Nende geenide arv, mille kohta me kas juba päris täpselt teame või teame nii mõndagi interaktsiooni kohta valkude toimele, läheneb 11 000-le. See arv kasvab aasta-aastalt. Ginsburgi ja Willardi artiklis toovad autorid selgelt välja, et genoomika kasutamine meditsiinis baseerub nii geenide enda informatsioonil kui ka selle derivatiividel (autorite termin) – RNA, proteiinid, metabolism. Siit võime järeldada, et loomulikult on meil vaja teada veel rohkem valkude talitluse kohta organismis ning tunda inimese individuaalseid sünteesi- ja lagundamisprotsesse, eriti tema ravimisel. Aga see kõik baseerub inimese personaalsel genoomil, mis loob aluse kõigele järgnevale.

Sama on fenotüübi- ja genotüübivahelise suhtega. Personaalse tervishoiu paradigma puhul üritatakse neid mõneti kunstlikult vastandada. Personaalse tervishoiu platvorm võtab arvesse mõlemaid aspekte. Aga kui tõsiteaduslikult saame keskkonna ja füsioloogilisi komponente arvesse võtta, enne kui me ei tea inimese geneetilisi iseärasusi? Alles siis, kui teame neist maksimaalselt, mõnekümne aasta pärast ehk kõike, alles siis saame hakata empiiriliselt tuvastama, milline on fenotüübi osatähtsus individuaalsele eripärale. Rääkida nüüd, XXI sajandil, et inimese terviseriskide hindamisel on tähtis ainult fenotüüp, mitte genotüüp, kõlab järjest anakronistlikumalt. Ärgem vastandagem neid, sest kõik maailma juhtivad personaalse tervishoiu poole liikumise käsitlused tähtsustavad fenotüübialast informatsiooni, mitte ei vastanda seda genotüübile.

Personaalse meditsiini tõhusus

Sageli heidetakse ette personaalse tervishoiu platvormile üleminekul selle kallidust, võrreldes saadava kasuga. Areng tuleks asetada õigesse ajalisse konteksti. Just ajafaktor on see, mis õiglase hinnangu andmiseks on määrava tähtsusega. Haiglajuht Siigur ütleb Sirbis oma „maisiartiklis” väga faktitäpselt: „Ameerika Ühendriikide rahvuslik inimgenoomi instituut peab ülegenoomiliste seoseuuringute publikatsioonide andmebaasi, kus k.a 9. septembri seisuga oli 1695 publikatsiooni, mis hõlmavad ühtekokku 11 342 eeldatavat haigusseoselist ühenukleotiidset polümorfismi.” Nagu öeldud, on kõik korrektne, kuid edasi toob meditsiiniadministraator välja „komplekshaiguste vastupanu” nende diagnoosimis- ja ravimisvõimaluste rakendamisele kliinilises meditsiinis. Et meil on justkui ülegenoomseid sõeluuringute andmehulki, kuid nende kasutustõhusus on kliinilises meditsiinis jäänud väheseks.

Põigakem veel kord terminoloogiasse. Ülegenoomne sõeluuring (ka assotsiatsiooniuuringud) (Genome-wide association studies, GWAS) aitab tuvastada keeruliste komplekshaiguste bioloogilisi aluseid, ainevahetus- ja signaaliradasid. Lisaks veel ravimtoime (või mittetoime ning kahjulik toime osal inimestest) molekulaarseid põhjusi.

Teades jalgpalliplatsil mängijaid ja igaühe panust, on olukorras, kus kesktormaja on haige, suur risk kogu meeskonnale – ta ei löö väravat, kui pall temani jõuab. Nii ka inimese organismis. Kui pika signaaliraja üks komponent on muutunud ja selle töövõime vähenenud, häirib see organismi normaalset tegevust juhul, kui on vaja just selle molekuli täisvõimsust. Põhjuseks võib näiteks olla klaasitäis piima. Teades mingi funktsiooni esinemise riski ühes või teises personaalses genoomis, saab seda juba nüüd paljudel juhtudel ära hoida. Toodud näite puhul aitaks, kui juua piima asemel keefirit, mõnel teisel juhul tuleb kasutada teist ravimit või pärgarterite ravimise viisi.

Suures plaanis vaadeldakse inimese ligi kolme miljardit nukleotiidi ja otsitakse sealt geneetilisi markereid, mille muutused on seotud ühe või teise haigusega. Geneetiliste markerite all käsitatakse nii mutatsioone, deletsioone, insertsioone kui ka geneetilisi ümberpaiknemisi. Esimesed ülegenoomsed sõeluuringud tehti 2005. aastal. 2010. aastast on ülegenoomsete sõeluuringute tulemuste publikatsioonide arv  alla 600, s.t ligi 1100 sõeluuringu tulemust on avaldatud viimase kolme aasta vältel.

Paluks kõigil mõelda selle peale, kas on võimalik nõuda kohe tulemusi meetodilt, mille areng on silmanähtavalt eksponentsiaalne, ja heita sellele ette vähest tulemuslikkust, kui peamiste andmete jada on vaid kolm aastat pikk. Aga mida kõike teame juba 2020. aastaks, mil kava järgi peaks Eesti olema üle viidud personaalse tervishoiu platvormile! Jään tagasihoidlikuks, kui ennustan, et nende käsitluste arv on seitsme aasta pärast kaugelt üle 10 000. Ja kõik need andmed on vähese ajafaktori kaoga kasutatavad ka arvutiplatvormidel, millest koosneb personaalne tervishoid. Kõik, kes teavad, millised on ajafaktorid kliinilises meditsiinis uute diagnoosimismeetodite ja ravimite kasutuselevõtul, teavad ka, et jutt on naeruväärselt lühikesest ajast praegu hinnangute andmiseks.

Lahendamist vajavad küsimused

Seis on hoopis vastupidine: peame juba nüüd looma keskkonna, et neid tulemusi personaalse geenikaardi analüüsis ja hilisemal diagnoosimisel pidevalt kasutusele võtta. Ajakirja Nature geneetikaalases ülevaates selle aasta augustis tuuakse välja ülegenoomse sõeluuringute tulemuse suur tulevikupotentsiaal: juba praegu on need uuringud aidanud saavutada parema riskiennetuse, parema haiguste klassifitseerimise ning eri ravimite toksilisuse ja arenduspotentsiaali parema mõistmise.

Nimetatud artiklis „Implementing genomic medicine in the clinic: the future is here” tuuakse tabelina välja personaalse meditsiini rakendamise puhul lahendamist vajavad probleemid. Pakutakse ka lahendusi. Neid nimetatakse „lahendamist vajavateks väljakutseteks”, mitte ületamatuteks probleemideks. Näiteks juhitakse tähelepanu samale asjaolule, millele viitavad ka Eesti-sisesed oponendid: kasulikkuse komponent ja kulutatud väärtuse (raha) analüüsimiseks on piiratud hulk tõenduspõhist materjali. Puudub kliiniline ja institutsionaalne vastuvõetavaks tunnistamine ja standardid. Piiratud on genoomikal põhineva meditsiini ekspertiisi juurdepääs ja testimine (ka Eestis on see võimalik vaid paaris kohas), raskusi tekib suguvõsa ajalooriskide kokkupaneku ja hindamisega. Tuuakse välja patsientide ja avalikkuse vähest teadlikkust, protsesside mõistmist ja ka seni puuduvaid kontrollimehhanisme süsteemi puutuvate osapoolte tegevuse kohta. Kokku esitatakse kahes tabelis, mis käsitlevad nii lahendamist vajavaid ülesandeid kui ka infrastruktuurilisi arenguvajadusi, 14 ülesande püstitus ja pakutakse kokku umbes 80 sammu või tegevusviisi, mis nende ülesannete lahendamiseks on vaja teha, et personaalset meditsiini rakendada.

Tõenäoliselt seisab meil ees analoogse tegevuskaardi koostamine. Paljugi lahendamist vajavat on meil juba olemas, aga ülesandeid jagub veel küllaga. Rõhutan, neid kõiki võetakse lahendamist vajavate ülesannetena, mitte probleemidena asjade tegemata jätmiseks. Kõnealuses artiklis sedastatakse resümeerivalt, et genoomikal baseeruv meditsiin ei ole alles lävepakul, vaid on juba saabunud.

Liigne optimism

Praeguste Eesti-poolsete käsitluste üks peamisi etteheiteid ja pessimismi algeid on suuresti emotsionaalsus, ja seda ka valdkonna peamise eestvedaja akadeemik Andres Metspalu suhtes. Varasemates avaldustes on oldud liialt optimistlik selle hindamisel, mis puudutab geneetikaalase teabe kliinilist kasutuselevõttu ja kasulikkust ühiskonnale. Akadeemik Metspalu tunnistab, et ootused on olnud liiga kõrged. Urmas Siigur on selle optimismi naeruvääristamiseks kulutanud ligi pool artikli mahust.

Suure pildi mõistmiseks peaksime ikkagi vastama põhiküsimusele: kas inimese geenide interaktsiooni mõistmisest ja rakendamisest on üleüldse kasu tema tervise- ja võimalike ravimisriskide tuvastamiseks? Juhul kui sellele küsimusele on vastatud jaatavalt, siis edasi: kas meil on võimalusi ja ambitsioone, et esimesena maailmas üleriikliku terviklahendusena see kasutusele võtta? Paljudel juhtudel aetakse segamini kaks terminit – risk ja diagnoos. Personaalse tervishoiu platvorm ei pane diagnoose, vaid aitab tuvastada riske. See, et näitleja Angelina Jolie lasi eemaldada rinnad, ei baseerunud ju diagnoosil, et tal on rinnavähk, vaid talle avaldati selle riski määr, oht, et ta sellesse haigusesse võib jääda. Ralf Allikvee küsib üsna küüniliselt, mida hakkame peale nendega, kellel tuvastame riski saada südameinfarkt, ajuinsult või soolevähk. Aga küsiksin vastu: kas lasta neil inimestel niisama vaikselt surra, nagu nad seni surevad? Võib-olla on mõni neist huvitatud teadasaamisest, et neil sellised riskid on, mis võivad avalduda, aga ei pruugi. Selle tulemusena saavad nad langetada individuaalseid terviseotsuseid, olla teadlikumad ja õnnelikumad. Ehk nad ei jõuagi meditsiinisüsteemi rüppe, sest nad on järjepidevalt, võimalik, et oma kulu ja kirjadega, teinud uuringuid ja korrigeerinud oma tervisekäitumist.

Resümeerivalt

Kas see, et me veel liiga vähe teame geenide toimest skaalal DNA-RNA-valgud-metabolism ja meil on vaid esimesed tulemused ülegenoomsetest sõeluuringutest, on piisav põhjus, et väita, nagu oleks personaalse meditsiini tulevik tume ja kulutus mõttetu?

Artikli kirjutamiseks olen läbi lugenud umbes 15 antud valdkonna viimase aja käsitlust, mõtlen, et personaalse tervishoiu vastu võitlejad meenutavad mulle omaaegseid kutsareid, kes võitlesid esimeste autode vastu, mõistmata, et tegu on nende endi tuleviku tööriistaga. Ka geneetikal baseeruvad andmed on peavooluna tulekul maailma meditsiini ja meie asi on siin otsustada, kas tahame olla esirinnas või sabassörkijad.

Kaks meditsiiniadministraatorit on oma sõna personaalse tervishoiu perspektiivide kohta öelnud. Kutsuksin kõiki asjatundjaid arvamust avaldama. Sooviksin lugeda Tartu ülikooli arstiteaduskonna (dekanaadi) arvamusi. Kindlasti huvitaks väga, mida arvavad teadlased Tartu ülikooli arstiteaduskonna ühest olulisemast bio- ja siirdemeditsiini instituudist ja mida arvavad juba praegu kliinikutes töötavad geneetikud. Ja veel soovin, et keegi räägiks kõigest sellest ka patsiendikeskselt. Senised käsitlused räägivad oma küünilisuses suuresti ainult rahast.

Kutsun kõiki osapooli mõtlema ka emotsionaalsele aspektile, mida olen käsitlenud varemgi. Tartu ülikool asutati 1632. aastal, üks neljast teaduskonnast oli arstiteaduskond. Vaatamata tegevuspausidele ja sellele, mis riigi koosseisu on ülikool kuulunud (Rootsi, Venemaa, Eesti) ja keelele (ladina, saksa, vene, inglise, eesti), on Tartu ülikool alati olnud siinse areaali (Baltimaad, Skandinaavia, Loode-Venemaa) arstiteaduslik avangard, mitte arjegard. Meil ei ole suuri ja tõukefondide mõttes abikõlblikke projekte väga varnast võtta (kas keegi teab mõnda?). Seetõttu on ülimalt oluline, et kasutaksime maksimaalselt ära potentsiaali, mida võtta on. Tehes seda kvaliteetselt ja maksimaalse koostöövaimuga. Antud projekt peaks olema kõigile osapooltele – teadusinstitutsioonid, kliinikud, muud seotud institutsioonid – koostöökoht, mitte kaigaste kodaratesse loopimise koht, sest tegemist ja ülesandeid jagub kõigile. Ekslik on arusaam, et kui Eesti „päästa” kulutusest investeerida personaalse tervishoiu platvormi aastani 2020 kuni 60 miljonit eurot, saavad selle raha haiglad või laiemalt teadus. Ei saa..

Seega veel kord: suuremat konstruktiivsust ja vähem nõukogudehõngulist „maisi teema” käsitlust.

 

MARGUS MAIDLA,
teadustoimetaja
Kuku raadio „Kukkuv õun”