Lahkus närvikasvufaktori avastaja Rita Levi-Montalcini

Mart Saarma, Eero Castrén

Rita Levi-Montalcini (22. X 1909 – 30. XII 2012), maailma kuulsamaid neuroteadlasi ja Nobeli laureaat suri 30. detsembril Roomas 103 aasta vanuses. Teda tuntakse kasvufaktorite ja eelkõige närvikasvufaktori (nerve growth factor, NGF) avastajana. Peale selle, et Rita Levi-Montalcini oli väga austatud ja hinnatud teadlane, oli ta ka Itaalia parlamendi ülemkoja eluaegne senaator, fundamentaalteaduste energiline toetaja ning naisteadlaste õiguste kaitsja. Rita Levi-Montalcini sai koos biokeemikust kolleegi ja õpilase Stanley Coheniga 1986. aasta Nobeli füsioloogia ja meditsiini preemia „kasvufaktorite avastamise eest”. Tegelikkuses närvikasvufaktori avastamise eest, mis selgitas täiesti uusi põhimõtteid sellest, kuidas rakud ja koed organismis omavahel sidet peavad. Mis on kasvufaktorid ja närvikasvufaktor? Kasvufaktorid on valgud, polüpeptiidid, mida rakud eritavad ja mis on tavaliselt seotud teiste rakkude pinnal olevate spetsiifiliste retseptoritega (antennidega), aktiveerivad neid. Kasvufaktorite toime tulemusena edendatakse rakkude paljunemist, diferentseerumist ja muid talitlusi. Mõningatel juhtudel kasvufaktorid ka pidurdavad rakkude jagunemist. Mutatsioonid kasvufaktorite või nende retseptorite geenides, mis põhjustavad kasvufaktorite ületootmist või retseptori pidevat aktivatsiooni, kutsuvad tavaliselt esile vähkkasvajaid. Puhastades biokeemia meetoditega närvikasvufaktorit õnnestus Stanley Cohenil hiljem leida ka epidermaalne kasvufaktor EGF, mis reguleerib soolestiku ja naha epiteelirakkude jagunemist ning alalhoidu. Kui me köögis noaga näppu lõikame, siis EGFil on väga oluline osa haava paranemisel. Lugeja tunneb tõenäoliselt ka EPOt ehk erütropoetiini. EPO on samuti kasvufaktor, mida toodetakse maksarakkudes ja mis stimuleerib punaste vereliblede jagunemist. EPO on hädavajalik ravim neerupuudulikkuse all kannatajatele ja hemofiilikutele, aga tunneme seda eelkõige seetõttu, et suusatajad ja jalgratturid on kasutanud EPOt dopinguks, et parandada organismi hapniku omastamise võimet.

Erinevalt enamikust keharakkudest närvirakud ei jagune kunagi. Suurem osa kaotatud närvirakkudest ei uuene ka tüvirakkudest. Peab siiski täpsustama, et väike osa närvirakke, näiteks haistmissibula nn olfaktoorsed neuronid, aga ka lühiajalise mälu eest osaliselt vastutavad nn hipokampuse närvirakud uuenevad tüvirakkudest päris tõhusalt. Selleks et enamik närvirakke võiks kogu eluaja vastu pidada, vajavad nad pidevalt „eluspüsimise” signaale. Tähtsaimad närvirakke elus hoiavad molekulid on rakkude poolt eritatavad väikesed valgud, mida kutsutakse närvikasvufaktoriteks. Levi-Montalcini poolt leitud NGF on esimesena avastatud kasvufaktor ja närvikasvufaktor, mis on seotud teatud närvirakkude pinnal paiknevate retseptoritega ja saadab neisse „eluspüsimise” biokeemilise signaali. Paraku on suurel osal inimese närvirakkudest vaid kaks valikut: kas püsida elus või känguda ja surra. Vananemine, vigastused ja neurodegeneratiivsed haigused põhjustavad närvirakkude kängumist ja surma. Kängudes kaob sünaptiline kontakt ning närvirakk ei suuda oma ülesandeid täita, vaatamata sellele et raku keha võib ise veel elus olla. Katseloomades suudavad närvikasvufaktorid pidada närvirakke elus ning vigastuste ja haiguste korral isegi nendevahelisi kontakte taastada. Arvestades seda, et praegu ei ole meditsiinis kasutusel ühtegi ravimit, mis aeglustaks või pidurdaks närvirakkude degeneratsiooni, pakuvad närvikasvufaktorid väga suurt huvi uut tüüpi ravimitena. Rita Levi-Montalcini avastatud NGF vastutab nn sümpaatilise ja sensoorse närvisüsteemi arengu ning elushoidmise eest ja reguleerib aju olulisi funktsioone. Praeguste arusaamade kohaselt on NGFil oluline osa ka Alzheimeri tõve patogeneesis. Olgugi et NGF oli esimene avastatud kasvufaktor, on ta väga ebatüüpiline, sest neuronid ei jagune. Seega vastutab NGF eelkõige neuronite aksonite kasvu ja neuronite eluspüsimise eest.

Pikk ja tulemuslik teadustee

Levi-Montalcini oli õppinud enne Teist maailmasõda Torino ülikoolis arstiteadust. Küllaltki varakult hakkas teda huvitama närvisüsteemi areng. Olles juudi rahvusest, ei tohtinud ta Mussolini-aegses fašistlikus Itaalias ülikoolis töötada, mistõttu lõi ta koju magamistuppa pisikese laboratooriumi. Uurides kana loote närvisüsteemi arengut tegi ta ootamatu avastuse. Ta leidis, et loote varajases arengus toodetakse närvirakke rohkem kui vaja, veidi hiljem hakkavad närvirakud omavahel võistlema. Lõpuks jäävad umbes pooled neist ellu ja pooled surevad. Tähelepaneliku uurijana märkas ta, et mida väiksem on närvirakkude poolt innerveeritav kude, seda rohkem arengu jooksul sündinud närvirakkudest sureb. On täiesti uskumatu, et sisuliselt avastas Levi-Montalcini köögis tehtud katsete abil programmeeritud rakkude surma – universaalse loodusnähtuse, millel on väga oluline osa organismi arengus. Ainuüksi juba selle avastuse eest oleks ta võinud saada Nobeli auhinna!

Kolmekümnendate aastate keskel oli USA St. Louisis paikneva Washingtoni ülikooli teadlane Viktor Hamburger avastanud, et kana loote arenev jäse sisaldab ainet, mis stimuleerib närvirakkude kasvu. Kuna sõjajärgses Itaalias oli raske teaduslikku uurimistööd teha, siirdus Levi-Montalcini St. Louisi Hamburgeri laboratooriumi. Visiit Ühendriikidesse venis 30 aasta pikkuseks, aga osutus äärmiselt viljakaks. Viktor Hamburgeri doktorant Elmer Bueker oli saanud väga üllatavaid tulemusi. Ta siirdas kasvaja sarkoomi 180 rakke kolme päeva vanusesse kana lootesse ning märkas, et sensoorsed närvid olid kasvanud sarkoomi 180 rakkude suunas. Järgnevates katsetes Hamburger ja Levi-Montalcini tõestasid, et sarkoomi rakud stimuleerivad närvijätkete kasvu. Algas jaht sarkoomi rakkude poolt toodetud ainele, mis suudab närvirakke stimuleerida. Kuna sarkoomi 180 ekstrakti süstimine kana lootesse ei andnud selgeid tulemusi, siis otsustas Rita Levi-Montalcini pöörduda Brasiilia kolleegi Herta Meyeri poole. Meyeri laboratoorium Brasiilia ülikoolis Rio de Janeiros oli üks väheseid maailmas, kus suudeti kasvatada närvirakke ja ganglione katseklaasis. Saanud Brasiilia ülikooli biofüüsika instituudi direktorilt prof Carlos Chagaselt kutse, lendas Levi-Montalcini Rio de Janeirosse, käekotis kaks hiirt, millest üks kandis sarkoomi 180 ja teine sarkoomi 37. Oma Nobeli kõnes nimetas Rita Levi-Montalcini seda päeva, mil neil koos Herta Meyeriga õnnestus tõestada, et sarkoomi 180 ekstrakt stimuleerib sensoorsete närvide kasvu, Rio karnevaliks. Mitte ainult sarkoomi 180 ekstrakt ei olnud aktiivne, vaid ootamatult selgus ka, et kui sarkoomi koetükike oli paigutatud kaunis kaugele närvirakkudest, suutis see stimuleerida närvide kasvu. Levi-Montalcini tegi neist katsetest originaalse järelduse: sarkoom eraldab, sekreteerib seda ainet.

Koostöös Stanley Coheniga õnnestus neil elegantsete katsete abil näidata, et närvirakke mõjutav aine on valk. Cohen selgitas selle valgu keemilise struktuuri ja Levi-Montalcini pani sellele nimeks NGF.

Tänapäeval tuntakse peale NGFi veel kolme närvikasvufaktorite perekonda ja tuhanded teadlased üle maailma tegelevad nende uurimisega. Nii ka Eestis. Tõnis Timmuski ja Urmas Arumäe laboratoorium Tallinna tehnikaülikoolis ning Jüri Siiguri labor KBFIs on kõik rahvusvaheliselt tunnustatud närvikasvufaktorite uurijad. Närvikasvufaktoritel on äärmiselt oluline osa perifeerse närvisüsteemi arengus ja alalhoius. Viimase 10–15 aasta uuringud on näidanud, et närvikasvufaktorid on tähtsad aju tegevuse, eriti aju plastilisuse, mõtlemise ja mälu regulatsioonil. Neil on tähtis osa ka neurodegeneratiivseste haigustes tekkes.

Rita Levi-Montalcini oli üks neist, kes panid aluse igal teisel aastal toimuvatele närvikasvufaktorite rahvusvahelistele konverentsidele. Veel 2008. aastal, olles juba 99aastane, osales ta aktiivselt konverentsi töös: pidas pooletunnise teadusettekande, jagas noortele teadlastele nõuandeid ja kohtus ajakirjanikega. Paraku 2010. aastal Helsingis toimunud konverentsile ta enam ei jaksanud minna – tervis oli sedavõrd hapraks muutunud. Küll aga saatis ta konverentsile oma tervituskõne.

Levi-Montalcini oli Itaalia teaduses ja kultuuris väga silmapaistev isik. 2001. aastal määrati ta Itaalia senati eluaegseks senaatoriks. Ta oli aktiivne teaduse toetaja ja tema tugi oli tähtis Romano Prodi valitsusele ajal, kui üritati teaduse finantseerimist vähendada. Ta juhatas kuni surmani oma­nimelist Euroopa neuroteaduste uurimiskeskust ja juhendas doktorante kuni viimaste elukuudeni.

Levi-Montalcini oli ka suur muusika ja kujutava kunsti sõber. Tema kaksikõde Paola oli väljapaistev maalikunstnik. Levi-Montalcini oli kuni surmani vanim Nobeli auhinna laureaat ja ainus nobelist, kes on elanud saja-aastaseks. 2. jaanuaril maeti ta suurte austusavaldustega kodulinna Torino Cimitero Monumentale ajaloolisele kalmistule, kus on kaunid alleed ja skulptuurid, mõni neist koguni Michelangelo raiutud.