Mõtestades personaalset meditsiini, abiks ravimikalkulaatorid

Ravimikalkulaatorid on ravimite manustamise, ambulatoorse ravi tuleviku argipäev, tõeline personaalmeditsiin.

IRJA LUTSAR, TUULI METSVAHT

Kui räägitakse personaalmeditsiinist, siis tänu Tartu ülikooli Eesti geenivaramu silmapaistvalt edukale tööle ja arengule mõeldaksegi kohe selle all geene ja nendel baseeruvaid tervishoiu- ja meditsiinilahendusi. Mis on suuresti korrektne, kuid mitte lõpuni täistõsi. Tegelikkuses loovad geenidel baseeruvad individuaalsed andmed iga persooni kohta justkui vundamendi, millele edasine tugineb. Kuidas üks või teine geneetiline sündmus/risk realiseerub, on siiski määratud genoomi ja mitme muu teguri, näiteks keskkonnategurite, koostoimes. Nii nagu ei kolita majja, kus on olemas ainult vundament, nii peame ka tervishoius ja meditsiinis vaatama kaugemale, piltlikult öeldes, kuidas ehitada seinad ja katus ehk siis milliseid täppislahendusi geenidel põhinevad andmed edaspidi annavad, milliseid võimalusi täiendavalt loovad.

Kui inimesel on vaja – rõhuasetusega tervishoiul (healthcare) – kvaliteetseid personaalseid lahendusi, siis siin on geeniandmed tema individuaalse abimehena esmatähtis hea võimalus. Need näitavad tulevikuks ära, milline ravimi metaboliseerija inimene on (kiire/aeglane, milliste ravimite suhtes valitseb kõrgendatud risk), millised on üldisemad terviseriskid ja ohud ning paljut muud. Kui nüüd peaks aga elus juhtuma midagi sellist, mis sunnib inimest pöörduma meditsiinisüsteemi poole, ehk vaadates personaalsele meditsiinile rõhuasetusega sõnale meditsiin (medicine), siis konkreetsetel ravijuhtudel taanduvad geeniandmed sekundaarseks, s.t toetavaks, ja primaarseks tõuseb tulevikus hoopis teistsugune – individuaalne, mitte populatsioonipõhine – käsitus.

Üks personaalmeditsiini lahendusi on ravimi annustamise kalkulaatorid, mille tegevus ei ole otseses sõltuvuses geenidest, vaid üksikisiku näitajatest (sugu, vanus, kaal, pikkus jm fenotüübi näitajad), lisaks konkreetsetest kliinilistest ja laboratoorsetest näitajatest. Veel kord terminoloogiast. Kui farmakogeneetika (pharmacogenetics) jälgib geeniandmetele rajanevat inimese ravimite ainevahetust, siis ravimikalkulaatorid töötavad farmakokineetika (pharmacokinetics) põhimõtete järgi, mille abil jälgitakse konkreetse ravimimolekuli käitumist konkreetses keskkonnas ehk organismis. Veel peab rääkima sellisest terminist nagu farmakodünaamika (pharmadynamics), mis vaatleb ravimite toimet organismile, ja lõpuks on veel farmakomeetria (pharmacometrics), mis viib nii farmakokineetilised kui -dünaamilised andmed kokku, luues ja kasutades bioloogia, farmakoloogia, haigus- ja füsioloogiliste protsesside matemaatilisi mudeleid, et kirjeldada ja kvantitatiivselt hinnata ravimite (ksenobiootikumide, s.t mis tahes kehavõõraste ainete) ja haige organismi vastastikmõjusid, sealhulgas nii oodatavaid kasulikke kui ka ebasoovitavaid kõrvaltoimeid.

Esimesed ravimikalkulaatorid loodi eelmise sajandi 1970ndatel USAs California osariigis sealsete tugevate teadusülikoolide Stanfordi ja California tehnoloogiainstituudi poolt. Töötati välja selline tehnoloogiline kontseptsioon nagu TDM – therapeutic drug monitoring ehk ravimi vahetu terapeutiline jälgimine ravimiprotseduuri käigus. Lühidalt on TDM kliinilise keemia ja kliinilise farmakoloogia haru, mis on spetsialiseerunud ravimite doseerimisele, arvestades patsiendi verekontsentratsiooni. TDM omakorda põhineb ühel ajahambale hästi vastu pidanud matemaatilise statistika rakendusel, nimelt Bayesi analüüsil (eponüüm tuleneb Thomas Bayesi (1701–1761) nimest), mis on laialdaselt kasutatav matemaatilise statistika analüüsi meetod eriti just meditsiinis, kuid mitte ainult. Näiteks, milline on tõenäosus, et patsiendi vererõhk langeb, kui talle on määratatud ravim A?

Ravimikalkulaatorid

Millised on argumendid, mis sunnivad eelistama konkreetseid indiviidi näitajatele toetuvaid ravimite kalkuleerimise tehnoloogiaid seni levinud populatsioonipõhistele raviskeemidele?

Paljud ravimid on kitsa terapeutilise aknaga, mis tähendab, et ravimi toimet tekitav ja toksiline doos erinevad teineteisest väga vähe. Seega on ühtaegu oht nii aladoseerimiseks kui ka toksiliste kõrvalnähtude tekkimiseks. Kõrval­nähud võivad aeg-ajalt olla väga tõsised, näiteks neeru- või maksapuudulikkus, ka teadvuse häired. Aladoseerimine omakorda on sageli seotud ebapiisava toimega, s.t ravimi liiga väikese annusega ei saavutata soovitud ravitulemust.

Peale inimeste erinevuse on üksjagu haigusi, mis mõjutavad tugevalt ravimite kineetikat, näiteks kriitilised seisundid, pahaloomulised kasvajad, organite puudulikkus. Samuti võib ühe ja sama haiguse käigus ravimi farmakokineetika muutuda.

Uuringud on näidanud, et pärast sama doosi manustamist ravimite kontsentratsioon inimesiti erineb, geenide (farmakogeneetika) määramine võimaldab inimesi jagada küll kiireteks ja aeglasteks metaboliseerijateks, aga ei võimalda kindlaks teha just sellele inimesele sobivat ravimidoosi. Praegu ei ole farmakogeneetiliste tegurite mõju kvantitatiivseks kirjeldamiseks konkreetsel haigel sageli muid võimalusi peale individuaalse farmakokineetika hindamise.

Ravimite kontsentratsiooni määramine (terapeutiline ravimite monitoorimine) koos patsiendi näitajate arvestamisega (Bayesi modelleerimine) on ainuke võimalus operatiivseks personaalseks ravimite doseerimiseks.

Tasub arvesse võtta, et individuaalset annuse optimeerimist ei ole ilmselt vaja alati ja igal pool, aga on olukordi, kus ilma selleta hästi toimivat lahendust veel võtta ei ole. Näiteks võib selliste täppislahenduste rakendamisel mõnikord saavutada ülikalliste ravimitega väiksema kulu sama või isegi parema ravitulemusega. Tänapäeval on võimalik seada eesmärgiks sihtida mitte ainult ravimi kontsentratsiooni, vaid ka raviefekti.

Kui esimesed ravimikalkulaatorid tekkisid peamiselt akadeemilises keskkonnas õppe- ja treeningumeetodite tarbeks, siis nüüd on ravimikalkulaatorid kommertsalustel toimivad tehnoloogiad. Meil on rahakeskne ühiskond, idufirmadest ja riskikapitalist rääkida on popp. Selle valguses väärib märkimist, et selline USA läänekaldal tegutsev meditsiinitehnoloogia platvorm TabulaRasa Healthcare võttis detsembris 2018 enam kui 3,1 miljoni dollari eest üle DoseMe kaubamärgi all tegutseva ravimikalkulaatori, nende konkurent idakaldal Insight RX aga kaasas septembris 2019 edukalt korraldatud finantseerimisringiga kümme miljonit dollarit. Viimase ravimikalkuleerimise portfellis on ca 50 preparaati ja kõigi nende kasutuslitsentside tasud klientidele, s.t haiglatele, ulatuvad aastas tuhandetesse dollaritesse. Euroopa on siin jällegi mahajääja, arenguhüppest ei ole kuulda, pigem ollakse populatsioonipõhisesse minevikku kinni jäänud.

Vankomütsiin

Piltlikustame ravimikalkulaatori kasutamist ühe konkreetse preparaadi vankomütsiini (Vancomycin) näitel. Esimest korda isoleeris vankomütsiini tootva organismi Amycolatopsis orientalis 1953. aastal ravimifirma Eli Lilly töötaja Edmund Kornfeld Borneo saare džunglist misjonär William Bouw’ kogutud mullaproovidest.¹ USA toidu- ja ravimiamet omistas vankomütsiinile ravimiõigused 1958. aastal.

Vankomütsiin on enimlevinud antibiootikume, mida kasutab laias plaanis ca 10% populatsioonist, eriti need, kellel on mingil põhjusel vastunäidustusi, näiteks allergia penitsilliini perekonna antibiootikumide vastu, või kelle haigus on põhjustatud antibiootikumresistentsete mikroorganismide poolt. Vankomütsiin on klassikaline kitsa terapeutilise aknaga ravim, kus vahemik tegeliku toime ning võimalike (raskete) tüsistuste vahel on kaunis kitsas. Vankomütsiini kasutatakse paljude bakteriaalsete infektsioonide raviks. Kuna see imendub suu kaudu sissevõtmisel väga halvasti, siis manustatakse seda intravenoosselt keerukate nahainfektsioonide, vereringenakkuste, endokardiidi, luu- ja liigesepõletike ning meningiidi korral, eriti kui haigus on tekitatud metitsilliinresistentse Staphylococcus aureus’e poolt.²

2019. aastal avaldatud teaduskirjanduse põhjal USA kohta kasutab igal aastal vankomütsiini 1,7 miljonit patsienti, kellel ca 23,6 protsendil esineb eri astmes tüsistusi.³ Kuna Euroopas vastavaid uuringuid tehtud pole, siis võib hüpoteetiliselt ekstrapoleerida Euroopa Liidu, USA ja Kanada üldiseks vankomütsiini kasutavate patsientide arvuks ca 5 miljonit patsienti aastas. Maailma peale veelgi rohkem.

2020. aasta märtsis võtsid neli USA apteekide ja nakkushaiguste erialaseltsi vastu uue vankomütsiini ravijuhendi soovituse, mille lühike kokkvõte kõlab, et vankomütsiiniga ravimisel esinevate tüsistuste suure hulga tõttu soovitatakse edaspidi loobuda populatsioonipõhistest raviskeemidest ja minna üle Bayesi meetodil baseeruvatele ravimite täppiskalkuleerimise meetoditele.⁴

 

Personaalmeditsiini definitsioone

• Molekulaaranalüüsi uute meetodite kasutamine patsiendi haiguste või haigestumise eelsoodumuse paremaks haldamiseks. Allikas: Personaalmeditsiini Koalitsioon (Personalized Medicine Coalition), 2004.

• Genoomi ja molekulaarsete andmete rakendamine tervishoiutulemuste paremaks saavutamiseks, uute toodete avastamise ja kliinilise testimise hõlbustamiseks, patsientidel teatud haiguse või haigusseisundi eelsoodumuse määramiseks. Allikas: Personaalmeditsiini Koalitsioon (Personalized Medicine Coalition), 2005.

• Õige ravi, õigele patsiendile, õiges annuses, õigel ajal. Allikas: Euroopa Liit.

• Arstiabi sobitamine patsiendi individuaalsete tunnustega iga patsiendi puhul. Allikas: USA presidendi teaduse ja tehnoloogia nõunike kogu (President’s Council of Advisors on Science and Technology).

• Iga patsiendi unikaalseid kliinilisi, geneetilisi ja keskkonnamõjude andmeid arvestav tervishoiusüsteem. Allikas: Ameerika Meditsiiniassotsiatsioon (American Medical Association).

• Meditsiinivorm, mis kasutab patsiendi genoomi, valkude ja keskkonna infot haiguste ennetamiseks, diagnoosimiseks ja raviks. Allikas: Riiklik Vähiinstituut (National Cancer Institute, NIH).

• Personaalmeditsiin kohandab ravi- ja ennetustegevused patsiendi omadustele, toetudes võimalusele jagada inimesi nn alamgruppidesse, mis erinevad üksteisest haigustele vastuvõtlikkuse ja ravivastuse poolest. Allikas: Personaalmeditsiini Liit (Personalized Medicine Alliance).

Allikas: Ülevaade personaalmeditsiini mõiste arengust teaduskirjanduses. Sotsiaalministeerium, 5. VI 2015.

 

Eesti mõõde

Ka Eestis kasutatakse vankomütsiini ravimisel päris palju ja seda mitte ainult täiskasvanutel, vaid ka vastsündinutel ja lastel. Alternatiivid kohati puuduvad. Tartu ülikooli bio- ja siirdemeditsiini instituudi koostöös TÜ kliinikumi lastehaigla ja Tallinna lastehaiglaga, samuti Tartu ülikooli arvutiteaduse instituudi bioinformaatilise toega, on viimase viie-kuue aastaga loodud vajalik kompetents ravimite täppiskalkuleerimise vallas.

Peamiselt on valdkonna eelisarendamine alguse saanud vastsündinutele ja väikelastele parema ravi tagamiseks. Tegelikult on see ka õigem suund kui kompetentsi loomine kõigepealt täiskasvanute osas. Põhimõte on selles, et täppisdoseerimise kompetents väikelaste andmete pealt täiskasvanutele pole küll automaatne, kuid siiski hõlpsasti ekstrapoleeritav, samal ajal täiskasvanutelt väikelastele ja vastsündinutele peaaegu võimatu. Vastsündinu- ja väikelapseeas on organism niivõrd kiires muutumises, ta pole pelgalt kilogrammide või pikkuse poolest lihtsalt väiksem inimene.

Tartu ülikooli teadlastel on kümnete preparaatide täppiskalkuleerimise teave, mida annab täppisdoseerimise arenduses ära kasutada, nimetagem vaid mõnda neist: ampitsilliin, dobutamiin, milrinoon, gentamütsiin ja tobramütsiin.

Olemas on akadeemiline kalkulaator, mis ei ole veel valmis väliseks kasutuseks. Käimas on vankomütsiini kliiniline uuring, et kontrollida olemasoleva TDMi baasil loodud algoritmi vastavust tegelikus ravis. Eestil on väga suur potentsiaal olla Euroopas farmakokineetiliste ja -meetriliste täppiskalkulaatorite teenuse pakkuja ja suunanäitajana esirinnas. Olemas on arvestatav akadeemiline kompetents, nüüd oleks vaja konverteerida see toimivaks avalikuks teenuseks. Oleneb see jällegi selle protsessi ellukutsumiseks vajamineva targa raha olemasolust ning natukesest õnnest. Potentsiaali on küllaga!

Tulevikuvisioonid

Tuleviku mõtestamine on otstarbekas jagada kolmeks eraldi visiooniks. Hõlpsasti on realiseeritav esmane kommerts­alustel prototüübi turule toomine, milles oleks avaliku teenusena kasutatav kliiniliselt kontrollitud vankomütsiin ja TDMi alusel veel kolm kuni viis preparaati, mille kliinilise hindamisega saab hakata tegelema kohemaid. Vastava rahastuse olemasolu korral on võimalik sellist ülemaailmselt kasutatavat teenust siit Eestist pakkuma hakata 12–15 kuu jooksul alates arendustöö algusest.

Teine etapp oleks realiseeritav ehk viie-kuue aasta perspektiivis ja sellega võiks ravimite täppisdoseerimise teenuste portfelli suurendada vähemalt 50 preparaadini, millest võimalikult suur osa oleks ka kliiniliselt kontrollitud. Otstarbekas on sellisele teenusele lisada farmakogeneetilise päringu võimekus.

Kolmas tulevikuvisioon oleks pikema perspektiiviga. Ausam on seda nimetada ehk isegi mitte visiooniks, vaid unistuseks tehisintellekti rakenduse vallast. Maailm on koroonaviiruse kütkes. Kahjuks oleme pidanud kandma ka kaotusi. Põhjustest, miks osale inimestele mõjub haigus surmavalt ja teised ei saa arugi, et on läbi põdenud, on teada küll järjest rohkem, kuid siiski veel vähe. Arstid ja teadlased õpivad koroonaviirust iga päevaga järjest paremini tundma, täiustavad raviskeeme, valmimas on vaktsiinid ja ravimid.

Kui tulevik oleks juba käes ning oleks võimalik kasutada ravimikalkulaatori teenust, võiks ühe koroonapatsiendi ravi haiglas välja näha nii: saabub raskete tüsistustega patsient, raviarst sisestab oma nutiseadme programmi tema fenotüübi ja isikuandmed (Eesti E-tervise kaudu on pärast isikukoodi sisestamist need andmed juba eeltäidetud), samuti sisestatakse võetud vereproovist saadud tarvilikud markerid. Seejärel kuvatakse tema personaalsed farmakogeneetilised andmed ja kõik need liiguvad edasi konkreetsesse ravimikalkulaatori keskkonda, mis pärast nende algoritmistamist kuvab raviarstile konkreetsete ravimite esmased doosid ning manustamise režiimi, samuti kogu edasise ravikuuri esmase hüpoteesi, mida hiljem veremarkerite metaboolsete andmete ja teiste veremarkerite alusel jooksvalt korrigeeritakse.

See unistus on küll tulevik, kuid mitte väga kauge tulevik. Ja kindlasti on selline tehnoloogia tegelik individualiseeritud personaalmeditsiin.

Irja Lutsar on Tartu ülikooli meditsiinilise mikrobioloogia professor.

Tuuli Metsvaht on Tartu ülikooli laste intensiivravi professor.

1 Michael Shnayerson, Mark J. Plotkin, The Killers Within: The Deadly Rise of Drug-Resistant Bacteria. Back Bay Books 2003.

2 Catherine Liu, Arnold Bayer, Sara E. Cosgrove, Robert S. Daum, Scott K. Fridkin, Rachel Gorwitz et al., Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary. – Clinical Infectious Diseases 2011, 52 (3): 285–92. doi:10.1093/cid/cir034. PMID 21217178.

3 Reza Zonozi, Aozhou Wu, Jung Im Shin, Alex Secora, Josef Coresh, Lesley A. Inker, Alex R. Chang, Morgan E. Grams, Elevated Vancomycin Trough Levels in a Tertiary Health System: Frequency, Risk Factors, and Prognosis. – Mayo Clinic Proceedings. 2019, 94(1), 17–26.

4 Pharmacy and Healthcare Professionals Nationwide Recognize Patient Safety Benefits of New Consensus Vancomycin Dosing Guidelines, But Fewer than One in Three Plan to Adopt Them. – prnewswire.com 8. VII 2020.