Maisist ja geenidest, aga mitte geenmuundatud maisist

Urmas Siigur

„Mais, seltsimehed – see on tank kolhoosnike käes, tank, mis võimaldab ületada kõik tõkked teel loomaks meie rahvale toiduainete küllust.” (Nikita Hruštšov, 1956). Ja maisi külvati Nõukogudemaa avarustel Kasahstanist Taimõrini ja Saaremaalt Sahhalinini.

Sama suured ootused pandi meditsiinis inimgenoomi kaardistamisele. 26. juunil 2000. aastal tähistati Valges Majas inimgenoomi projekti esimese aruandevisandi valmimist. 13 aastat rahvusvahelist tipptasemel teadustööd ja selleks umbes kolm miljardit kulutatud dollarit olid lõppenud inimgenoomi kaardistamisega ja sellest loodeti väga palju. „Täna õpime keelt, milles jumal lõi elu. … See (inimgenoomi kaardistamine – U. S.) muudab revolutsiooniliselt enamiku, kui mitte kõikide, haiguste diagnoosimist, ennetamist ja ravi.” (Bill Clinton, 26. VI 2000). Suur ootus oli vallanud mitte ainult poliitikuid, vaid ka teadlasi. Selle vaimustuse tuules ja samalaadsete lubadustega sündis mäletatavasti ka Eesti Geenivaramu, millest on nüüdseks saanud ilmselt ainuke teadusprojekt, millel riigi eelarves on „oma rida”.
Üks inimgenoomi projekti juhte Francis Collins on ennustanud 2000. aastal muu hulgas, et:
–  järgneva kümne aasta jooksul jõuavad 25 enamlevinud haiguse geneetilisi riske hindavad testid laialdasse kasutusse;
– valge rassi sagedasim geneetiline haigus hemokromatoos saab 2010. aastaks efektiivse sõeluuringu mudeliks, kus biokeemiliste ja geneetiliste testide kombinatsioon võimaldab populatsioonist välja sõeluda ohustatud inimesed ning avastada haiguse asümptomaatilises järgus, mil lihtsad raviviisid võimaldavad ära hoida või oluliselt edasi lükata hilisemate raskete komplikatsioonide teket;
– 2020. aastaks tuginevad arstid nii vanade kui ka uute ravimite väljakirjutamisel patsiendi geneetilisele eripärale;
– 2040. aastaks on geeniravi ja geenipõhised ravimid saadaval enamiku haiguste vastu.
Ajakirja Nature üks toonastest vanemtoimetajatest Henry Gee läks ootustes veel kaugemale. 26. juunil 2000. aastal Guardianis ilmunud artiklis lubab ta, et „… genoomika võimaldab meil muuta tundmatuseni terveid organisme vastavalt meie vajadusele ja maitsele … [ja] võimaldab meil kujundada inimest kõikvõimalikku vormi. Me võime luua endile lisajäsemed, kui me soovime – võib-olla isegi tiivad, et lennata, piisavad aksessuaarid saamaks isetehtud ingliks”. Seda küll alles 2099. aastaks. Arenevat meditsiinipraktikat, kus haiguste ennetus, diagnoosimine ja ravi hakkavad tuginema isiku geneetilisel profiilil, hakati nimetama personaalseks meditsiiniks. Tegu on siiski sügavalt eksitava, kui mitte kaaperdatud terminiga. Meditsiin on alates Hippokratesest olnud personaalne: personaalne anamnees, läbivaatus, uuringud, diagnoos ja ravi.

Areng oodatust aeglasem
Kuraditosin aastat hiljem tuleb tunnistada, et enamik ennustustest ei ole täitunud ja areng on olnud oodatust aeglasem. Vaatamata teadlaste jätkuvale entusiasmile ja pingutustele, geeniuuringute tehnoloogia revolutsioonilisele arengule ja miljarditele teadusraha dollaritele on teadussaavutuste siire praktikasse, kliinilisse meditsiini, olnud enam kui tagasihoidlik. Ajakirjas Nature 2011. aastal ilmunud tulevikuvaate artiklis tõdeb USA rahvusliku inimgenoomi instituudi direktor Eric D. Green, et „kuigi genoomika on juba parandanud teatud puhkudel diagnostikat ja ravi, ei ole realistlik oodata selle olulist mõju tervishoiu efektiivsusele veel paljude aastate jooksul”.
Kohati on seis risti vastupidine ennustatule, näiteks sobib eespool toodud hemokromatoos. Ameerika Ühendriikide ennetuse ja tõenduspõhise meditsiini ekspertide kogu (US Preventive Services Task Force) soovitab „mitte kasutada päriliku hemokromatoosi geneetilisi sõeluuringuid asümptomaatilisel populatsioonil”, kuna „võimalikud kahjud kaaluvad üle võimaliku kasu”. Põhjuseks asjaolud, et: haigus on vähese esinemissagedusega; vaid väikesel osal suurenenud riskiga seostatavat geenivarianti kandvatel tervetel inimestel kujuneb välja haigus; puudub tõendus, et varajane ravi (aadrilaskmine) mõjutaks haigestumuse ja suremuse näitajaid sõel­uuringul leitud patsientidel, võrreldes kliiniliselt diagnoositutega; suure hulga inimeste väljasõelumine, kellel on suure riski geenivariant, kuid haigus kunagi ei avaldu, põhjustab tarbetut sildistamist, uuringuid ja jälgimist, hirmu, psühhoemotsionaalset stressi ja võimalik, et ka mittevajalikku ravi.
Milles on siis asi? Põhjusi on nii subjektiivseid kui ka objektiivseid. Ühest küljest on tegu tüüpilise uue asja arengukõveraga. Algust iseloomustab vaimustus ja taevani kõrguvad ootused – kuldvõtmeke, mis avab kõik laekad, on leitud! Sellele järgneb saavutamata jäänud kiiretest ja selgetest võitudest tulenev pettumus ning lõpuks pikk ja visa otsimistöö, milliseid lukke see võti ikkagi avab. Teisalt on iga avastus teadlasele kui oma laps, ja häda sellele, kes kahtleb. Ka Robert Koch oli oma postulaate avaldades veendunud, et mikroorganism on ainus vajalik ja samal ajal piisav põhjus nakkushaiguse tekkeks, ta taandus sellest palju hiljem, kui tuvastati asümptomaatilise kandluse võimalus. Nii näib ka jätkuvalt usk, et see „keel, milles jumal lõi elu”, määrab kõik. Kui tähed selged, siis on vaja vaid lugema õppida. Ja geneetika on ju tavainimesele imelihtne: munk Mendel, koolist meeles – kolm kollast, üks roheline hernes. (Või vastupidi? Aga igatahes oli väga lihtne ja loogiline.)

Kiilaspead sigitavad kiilaspäid
Tähelepanekuid sellest, et paljud nii normaalsed kui ka haiguslikud tunnused on päritavad põlvest põlve, võib leida juba Hippokratesele omistatavatest tekstidest u 400 a eKr. „Reeglina kiilaspead sigitavad kiilaspäid, sinisilmsed sinisilmseid, pilusilmad pilusilmseid … siis miks ei peaks pikkpäised (dolihhotsefaalia, mitmete pärilike sündroomidega kaasnev ebatavaline peakuju – U. S.) olema pikkpäiste sigitatud?”
Teaduse pikal arenguteel, mille tähistena tuleb kindlasti mainida Galtoni ja Mendeli töid ning rakuteooria arengut XIX sajandil, identifitseeriti XX sajandi alguseks kromosoomid kui päriliku informatsiooni kandjad. Tsütogeneetiliste uurimismeetodite areng võimaldas inimese kromosoome hõlpsalt visualiseerida, 1956. aastal määrata nende arv (46) ning leida seejärel riburada pidi suur hulk geneetilisi haigusi selge morfoloogilise alusega, milleks oli kromosoomide arvu muutus (nt Downi sündroom) või uurimismeetoditega nähtavaks tehtavad muutused konkreetses kromosoomis, geenis. Kromosoomhaiguste avastamisega pandi alus kliinilisele tsütogeneetikale.
Molekulaarsete meetodite laialdane kasutuselevõtt uurimistöös läinud sajandi kaheksakümnendatel aastatel viis analüüsi suurusjärgu võrra detailsemale tasemele, võimaldades kaardistada valitud pikki DNA lõike nukleotiidide järjestusena ning leida variatsioone, nukleotiidi tasemel polümorfisme (single nucleotide polymprphism, SNP). Selle lähenemisega tuvastati sadu uusi harvaesinevaid monogeenseid (mutatsioon ühes geenis – U. S.) pärilikke haigusi ja sündroome. Nende hulgas on ka ehk hetkel kõige kõmukuulsam, pärilik rinnavähk (Angelina Jolie juhtum, geenid BRCA1 ja BRCA2), mis avastati juba 1994. aastal ja mille diagnostilised testid on ka Eestis olnud viie viimase aasta jooksul kliinilistele geneetikutele kättesaadavad. Need edusammud toitsid esmapilgul vägagi loogilist ootust, et kui kaardistada kogu DNA järjestus ja võrrelda seda tervetel ja teatud haigete grupil, peaks ilmnema haigusele omaste polümorfismide muster ja ongi käes iga haiguse geneetiline alus. Sellele tuginedes võiks suunata nii preventsiooni kui ka ravi. Eelduseks oli, et populatsioonis sagedased ehk „tavalised” haigused peavad olema põhjustatud ka levinud, lihtsalt sedastatavatest geenivariantidest. Ja sajad teadusgrupid võtsid stardijoonele ülegenoomiliste seoseuuringute (genome wide association studies, GWAS) võiduajamises leidmaks geneetilisi markereid, mis võimaldaksid määrata haigestumise riski ja plaanida preventiivseid meetmeid.
Ameerika Ühendriikide rahvuslik inimgenoomi instituut peab ülegenoomiliste seoseuuringute publikatsioonide andmebaasi, kus k.a 9. septembri seisuga oli 1695 publikatsiooni, mis hõlmavad ühtekokku 11 342 eeldatavalt haigusseoselist ühenukleotiidset polümorfismi. Tundub olevat üüratu teadmiste hulk, kliinilisi väljundeid paraku aga ei paista. Miks siis?

Komplekshaigused osutavad vastupanu
Looduse regulatsioonimehhanismid osutusid keerulisemaks, kui alguses eeldati, seda nii tervises kui ka tõves. Esimese ilmestamiseks sobib hästi klassikaline päriliku tunnuse näide inimesel –
tema kehakasv. 1886. aastal publitseeris Sir Francis Galton meetodi, millega saab ennustada lapse kehapikkust, võttes aluseks mõlema vanema kehapikkuse keskmise ning korrigeerides seda vastavalt lapse soole. 122 aastat hiljem leidsid kolm teadlasrühma tuhandeid inimesi hõlmanud ülegenoomiliste seoseuuringutega ühtekokku 54 lookust genoomis, mis näitasid statistiliselt väga olulist seost inimese kasvuga. Paraku, pöördkatsel teise uurijaterühma poolt, kus määrati neid 54 markerit ligi 6000 inimesel ja võrreldi leidu nende pikkusega, selgus, et geneetilise meetodi ennustustäpsus moodustas vaid kümnendiku võrreldes Galtoni meetodiga.
Nn tavalised, enamlevinud ehk komplekshaigused – ka halval lapsel võib olla mitu nime – annavad valdava osa haiguskoormusest (kaotus rahva tervises, mida väljendab surmade tõttu kaotatud eluaastate ning haigestumise ja välispõhjuste tõttu vähenenud täie tervise juures elatud eluaastate koguarv). Siit loodeti ennekõike läbimurret geeniteadusest praktikasse tervishoiu ja rahvatervise huvides. Paraku on komplekshaigused osutanud ülegenoomilistes seoseuuringutes väga visa vastupanu, vaatamata tohutule hulgale uuringutele, uuritutele ja leitud statistilistele seostele. Perekonna anamnees on osutunud palju efektiivsemaks kui suure hulga statistiliselt seotuks osutunud geneetiliste variantide ennustusjõud. Ja objektiivseid, uuritavast nähtusest tulenevaid põhjusi on tuvastatud tubli külimitutäis, nt:
 statistiline seos ei tähenda põhjuslikku seost. Tohutu hulga muutujate seoseanalüüsil saadakse paratamatult massiliselt juhuleide. Ülegenoomiliste seoseuuringutega on leitud iga inimese genoomis keskeltläbi 4 miljonit erisust, võrreldes referentsjärjestusega. Paljude geneetiliste variantide seosed haigustega, nende riskiga, on osutunud statistiliseks illusiooniks.
– inimgenoomis on ca 21 000 valku kodeerivat geeni, kuid vaid umbes 6000 puhul on meil teadmisi nende funktsioonist. Seega on ka leitud statistilise seose puhul tihtipeale võimatu hinnata põhjuslikkust ja ilma mõtestatud interpretatsioonita ei ole leiul sisulist väärtust;
– enamik lookustest, kus on leitud haigusega statistiliselt seostuvaid polümorfisme, ei ole üleüldse geenides ja neil lookustel ei ole teadaolevat bioloogilist funktsiooni;
– eeldus, et kuna „tavalised” haigused on levinud, siis ka nendega seotud genoomivariandid on sagedased, ei pidanud paika. Selgus, et leitud haigusega seostatavad geneetilised variandid seletavad komplekshaiguste puhul (erinevalt ca 5000st tänapäevaks avastatud haruldasest monogeensest mendeliaalsest haigusest, kus seos on pea üksühene) enamasti vaid murdosa haiguse geneetilisest riskist. Komplekshaigused näivad olevat seotud pigem väga suure hulga haruldaste variantidega;
– leitud seosed on olnud valdavalt väga vähese ennustusjõuga (1,1 … 1,3), mis tähendab seda, et vaid väikesel osal riskiga seostatavate geenimuutuste kandjaist areneb haigus. Samal ajal ei tähenda madal risk (1) muud, kui et risk on sama, mis kogu populatsioonil.
– geneetilise riski realiseerumiseks komplekshaiguste puhul on vaja vähemalt kolme komponenti: geenid, keskkond ja aeg. Peale kõige muu on tavaliste krooniliste tõbede puhul peamiseks sekkumisvõimaluseks rutiinsed eluviisisoovitused – kehakaalu kontroll, paras füüsiline aktiivsus, tervislik toitumine, loobumine enesehävituslikest harjumustest nagu alkohol ja tubakas. Kõiki neid meetmeid võib igaüks rakendada ilma kalleid geeniteste tegemata ning individuaalse DNA-põhise informatsiooni lisamine terve eluviisi propageerimise arsenali ei ole olnud tulemuslik. Nii näiteks ei ole uuringutes leitud selle mõju suitsetamisest loobumise edukusele.

Metodoloogilised karid
Senise teadustöö siirdel kliinilisse praktikasse (mis eeldab tõenduspõhisust, mitte uskumuspõhisust) on leitud ka väga olulisi metodoloogilisi karisid. Genoomiliste rakenduste praktikasse ja preventsiooni rakendatavuse hindamise töörühm (Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention Working Group, EGAPP) publitseeris selle aasta augustis ajakirjas Genetics in Medicine mahuka ülevaate senistest õppetundidest („The EGAPP initiative: lessons learned”), mis sisaldab tõsiseid etteheiteid seni avaldatule analüütilise ning kliinilise valiidsuse ja kliinilise kasutatavuse, samuti rea muude tahkude osas kliinilise praktika vaatevinklist. Ülegenoomiliste seoseuuringute tulemusel põhineva geneetilise riski hindamise rakendatavust kliinilises praktikas pidas töörühm tervikuna ebatõenäoseks. Seda arvamust toetavad ka anekdootlikud näited, kus geeniprofiili määravatele kommertsiaalsetele firmadele sama materjali saates saadakse 50 protsendil juhtudest (sagedus nagu mündi viskamisel, kull või kiri) samasugune riskiprofiil. Uued nähtused ja segane aeg on ju alati hiromantide ja šarlatanide hulka ja aktiivsust kasvatanud.
Genoomiuuringud on väga oluliselt rikastanud fundamentaalteadmisi Elust ja neil on jätkuvalt suur potentsiaal haiguste mehhanismide selgitamisel, ravimite toime ja kõrvaltoimete mõistmisel ja uute raviviiside otsimisel. Tänu genoomiuuringutele oskame diagnoosida ligi 3000 haruldast monogeenset haigust rohkem kui aastatuhande alguses. Tõsi küll, kõigest ligikaudu 200 neist on võimalik osaliselt või täielikult põhjuslikult ravida, valdaval enamikul neist ravi siiski puudub. Üleriigilised vastsündinute skriininguprogrammid on suunatud nende väheste efektiivselt ravitavate pärilike haiguste diagnostikale. Vähigenoomi põhjal suudame täpsemalt määrata kasvaja olemust ja selle oodatavat reaktsiooni ravile. Suunatud sõeluuringutega (perekondlik anamnees ja valitud markerite määramine) on võimalik teatud haiguste, nt Lynchi sündroom, puhul selgitada välja tõeliselt kõrge riskiga isikud ja päästa ka nende elusid, ning seda kuluefektiivselt. Tuleb aga tunnistada, et levinud haiguste osas ei paista küll tunneli otsast valgust, et elanikkonna massiliste genoomiliste sõeluuringutega oleks võimalik parandada rahva tervist ja suurendada tervishoiusüsteemi efektiivsust. Pigem süveneb kahtlus, kas sel tunnelil praeguseks suuetki on.

Tagasi maisi juurde
Maisi kasvupind Eestis oli eelmisel aastal ca 3700 hektarit. See on ligi kümme korda väiksem kui kampaania kõrgajal üle 50 aasta tagasi, olgugi et see on viimaste aastate kõrgeim näitaja. Aeg on andnud arutust.
Poliitilised kampaaniad ei ole hea vorm ei põllumajanduse, tervishoiu ega teaduse juhtimiseks. Professor Metspalu on välja käinud personaalse (genoomilise) meditsiini rakendamise hiidkava Eestis, milles on paraku olulisi maisikampaania sarnaseid momente. Selles on ohtralt lennukat visiooni ja emotsioone, aga paraku püütakse siin 2013. aastal müüa 2000. aasta ootusi, mille tõenduslik pool kipub aiva nõrgemaks jääma, kuid maksumus on Eesti oludes üüratult suur – 50 miljonit eurot.
Igal kampaanial ja valikul on hind ja kulu. Haigekassa raha on loodetavasti selle algatuse eest kaitstud uute rahastatavate teenuste lisamise protseduuriga, kus vältimatuks nõudeks on teenuse tõenduspõhisus ja efektiivsus. Propagandistlik surve on suur ja lubadused poliitiku kõrvadele mesimagusad – personaalne tervishoid hakkab kohe haigekassa raha kokku hoidma ja saame õdedele paremat palka maksta. Teaduse raha tundub olevat veelgi suurema surve all. Riigikogu sotsiaalkomisjon toetab, kultuurikomisjon toetab, peab ju õige asi olema. Valitsust teadus- ja arendus­tegevuse strateegia küsimustes nõustav teadus- ja arendusnõukogu, tõsi küll, vist ühest ettekandest täit selgust ei saanud ja on lubanud talvel teema juurde naasta. Tegu on projektiga, mille maksumus on võrdne kogu Eesti teadusagentuuri kahe aasta eelarvega. Tark ei torma. Siin peab kainelt kalkuleerima, mis on realistlikult oodatav saagis ja mis võib Eesti teaduses sellise võimaliku suurprojekti tõttu tegemata jääda.

Kui sulle meeldis see postitus jaga seda oma sõpradega

[LoginRadius_Share]
 

Leia veel huvitavat lugemist

Värske Rõhk
Hea laps
LR
Keel ja kirjandus
Akadeemia
Kunstel
Muusika
Õpetajate leht
Täheke
TeaterMuusikaKino
Vikerkaar
Looming