Algoritmidest ja arvutitest luup molekulide vaatamiseks

Marek Strandberg

Selle aasta Nobeli keemiaauhinda kommenteerib Tartu ülikooli vanemteadur Uko Maran, kes ise kuulub juba arvutikeemikute teise põlvkonda.

Sedapuhku anti Nobeli auhind neli aastakümmet tagasi tehtud tööde eest keemiateooria valdkonnas. Otsuse taust erineb Higgsi ja tema bosoni olukorrast, kus teooria osutus paikapidavaks aastakümneid hiljem. Keemiateooria on ju pidevas kasutuses. Mis sai antud tööde puhul kaalukeeleks, mis Nobeli komitee nende kolme laureaadi poole kallutas?
Uko Maran: Siin tuleks vaadata mitut asjaolu. Arvan, et Nobeli komitee kallutas trio Karplus-Warshel-Levitt – nii oleks avastusteseeria õige kronoloogiline järjekord – kasuks see, et nende loodud keemiateoreetiline lähenemine on olnud jõus pikka aega ja muutunud üldkasutatavaks. See ei ole rakendatav mitte ainult biomolekulides toimuvate keemiliste reaktsioonide täpseks uurimiseks, vaid on leidnud rakenduse uute materjalide, nt päikesepatareid, ja pindade, nt katalüsaatorid, samuti ravimite jm uurimisel. Puht keemiateoreetiliselt on Karpluse-Warsheli-Levitti tööde väärtus aga selles, et nad näitasid, kuidas siduda omavahel kaks täiesti erinevat ja ka teatud mõttes vastandlikku arvutikeemia/keemiateooria meetodite perekonda: klassikalisel mehaanikal põhineva molekulaarmehaanika ja molekulaardünaamika ning kvantmehaanikal põhineva kvantkeemia.

Millega siis Martin Karplus, Arieh Warshel ja Michael Levitt hakkama said ja milles seisneb nende tähelepanekute ja teooriate mõju? Saan aru, et see ulatub nüüdisaega.
Karplus, Warshel ja Levitt said hakkama sellega, et nad lõid võimalused vaadelda tõetruult keemilisi protsesse – keemilise sideme katkemist-tekkimist, elektronide ülekannet jne – suurtes molekulaarsetes süsteemides. Nendeks on näiteks valgud ja valkude kompleksid muude molekulidega. Suurte molekulaarsete süsteemide reaktsioonimehhanisme kirjeldavaid protsesse on raske, kui mitte võimatu, kirjeldada traditsiooniliste eksperimentaalse keemia meetoditega. Nende suuruse ning võimalike kombinatsioonide rohkuse tõttu ei ole arvutite ning vastava teooria ja programmideta võimalik aimu saada, kuidas sellistel juhtudel lähteühenditest saab siirdeolek ja need muunduvad saaduseks. Siin tulebki appi värskete nobelistide teadustöö tulemus, andes võimaluse aru saada, millist osa mängivad eri aatomid keemilise reaktsiooni eri staadiumides. Saadud arvutustulemusi saab võrrelda eksperimendiga, saab läbi katsetada alternatiivsed võimalikud reaktsioonid, mille järgi omakorda saab kujundada uue eksperimendi, mis omakorda aitab öelda, kas arvutil oli õigus või mitte ja mis viib jällegi parema arvutisimulatsiooni poole. Siinjuures tuleb ära seletada ka see, et molekulaarmehaanika ja kvantkeemia meetodid olid eelnevalt juba olemas ja on täitnud ning täidavad edukalt oma ülesannet. Molekulaarmehaanika kirjeldab aatomeid molekulides enam-vähem samal moel, kui oleksime piljardikuulide vahele sidunud kummipaelad. Kuna aatomite ja molekulide mõõtkava eeldab korrektse käsitluse jaoks siiski kvantfüüsika kasutamist, annab molekulaarmehaanika meile teadmise aatomite paiknemisest molekulis nn puhke- ehk statsionaarses olekus.
Kvantkeemia meetod (Nobeli auhind 1998 – Walter Kohn ja John Pople. Toim), mis baseerub kvantmehaanikal (Nobeli auhinnad: Max Planck – 1918, Niels Bohr – 1922, Louis de Broglie – 1929, Werner Heisenberg – 1932, Erwin Schrödinger ja Paul Dirac – 1933. Toim) seevastu annab võimaluse reaktsioonide täpseks kirjeldamiseks. Kuna kõik osakesed molekulis, aatomite tuumad ja elektronid on kirjeldatud täpsete matemaatiliste funktsioonidega, ongi võimalik arvutuste abil saada ettekujutus näiteks energeetilistest ja laengujaotuse muutustest keemilise reaktsiooni käigus. Täpse matemaatilise kirjelduse puudujäägiks on aga see, et need vajavad suuremate molekulaarsete süsteemide korral suurt arvutusvõimsust. 1970ndatel aastatel, kui Karplus-Warshel-Levitt oma põhjapanevad tööd tegid, ei olnud piisavalt kiireid arvuteid. Selliste ülesannete omapära, nende keerukuse tõttu tuleb mainida, et isegi tänapäeval ei ole küllaldaselt arvuteid, selleks et keerulisi süsteeme kiirelt ja täpselt kvantkeemia vahenditega kirjeldada. Tänavuaastased nobelistid leidsid lahenduse sellele, kuidas suurtes molekulaarsetes süsteemides keemiliste protsesside uurimisel reaktsioonimehhanismi hõlmav osa arvutada kvantkeemia meetoditega, ülejäänud osa aga molekulaarmehhaanika või molekulaardünaamika meetoditega ja kuidas kaks väga erinevat meetodit omavahel kooskõlas töötavad.

Laureaatide loometöö kõrgajal oli keemiateoreetik pigem vist haruldus. Missugune on olukord nüüd, kui molekulide ja aine omadusi ennustavaid arvutiprogramme on ohtralt? Kas nendeta ei kujuta keemiaalast uurimistööd enam ettegi?
Esimesele küsimusele on vastus jah ja ei. Veel 1970ndatel tulenes teooria arendamine sellest, et uuriti mingit eksperimentaalset nähtust ja selle seletamiseks tekkis vajadus teoreetilise, s.t arvutusliku lähenemise järele. Nii oli ka Martin Karpluse puhul, kellel oli sügavam huvi inimese nägemist põhjustava molekulaarse mehhanismi vastu. Seetõttu uuris ta silma võrkkestas paikneva molekuli A-vitamiini aldehüüdi, mis silma tuleva valguse mõjul muudab kuju, kui elektronid ergastatakse. Martin Karplus on kvantkeemia taustaga teadlane ja tema juurde sattus järeldoktorantuuri Arieh Warshel, kes oli selleks ajaks loonud doktoriõpingute ajal koos kaasdoktorandi Michael Levittiga esimese molekulaarmehaanika programmi, mis võimaldas arvutada suuri biomolekule. Karpluse-Warsheli koostööst saidki alguse käesoleva aasta Nobeli laureaatide tööd, mis hiljem jätkusid Warsheli ja Levitti vahelises koostöös, rakendusega biomolekulidele.
Vastus teisele küsimusele: olukord on tõesti selline, et molekulide ja ainete reaktsioonimehhanisme arvutavaid ja omadusi ennustavaid arvutiprogramme on palju. Võib isegi öelda, et nende programmide kasutajaid on rohkem kui uute arvutusmeetodite arendajaid, mida samuti tuleb pidada loogiliseks, sest oleme arengus lihtsalt sinnamaale jõudnud. Tänapäeval on tihti küsimus ka oskuses orienteeruda programmide ja neis rakendust leidnud meetodite mitmekülgsuses ja kas uuritava keemilise nähtuse kirjeldamiseks kasutatakse ikka korrektset meetodit ja/või arvutuseeskirja. Parafraseeriksin siin üht vana ütlust: päev arvutusi tehes võib päästa terve nädala või kuu laboris. See viitab, et arvutusprogrammid on keemikute igapäevategevuses abiks nii eksperimendi planeerimisel kui ka tulemuste interpreteerimisel. Keemikud on ühed suuremad arvutusvõimsuste kasutajad maailmas.

Mida pidada ennustusvõimelise keemiateooria ja seotud arvutikeemia abil saavutatud tähelepanuväärsemateks muutusteks teaduses ja tehnoloogias?
Vastab tõele, et arvutikeemia ei piirdu ainult reaktsioonimehhanismide uurimisega. Arvutiprogrammidel on oluline osa ka molekulide ja ainete omaduste prognoosimisel. Meie teadmised molekulide käitumisest organismides, keskkonnas ja keemiatööstuslikes protsessides muutuvad järjest paremaks, andes võimaluse luua järjest paremaid arvutus- ja ennustusmudeleid. Seetõttu võibki keemiateooria ja arvutikeemia tekitatud tähelepanuväärsemateks muutuseks teaduses ja tehnoloogias pidada seda, et väga süsteemipäraselt ja laiemas skaalas on võimalik uurida keemilisi protsesse ja molekulide käitumist, toetudes senistele teadmistele ja kogemustele ning molekulide struktuurist tuletatud seaduspärasustele. Targa ja kogenud keemiku käes on arvuti ja vastav tarkvara imeline abiline. Michael Levitt on ühes kirjutises unistanud võimalusest modelleerida elusorganismi molekulaarsel tasemel. Sellest oleme veel kaugel, kuna meie teadmiste pagas meist ümbritsevatest keemilistest protsessidest on veel piiratud, kuid see paraneb kogu aeg ning märkimisväärselt oluline osa on siin ka keemiateoorial ja arvutuskeemial.

Füüsikud on maininud, et pärast Higgsi bosoni avastamist on selles valdkonnas tekkinud mingisugune lõõgastus või isegi pohmelus. Maailm on selle kandi pealt just nagu valmis ja kirjeldatud. Millised on ootused keemiateooria ja arvutikeemia alal?
Ennustamisega ei taha tegelda, sest see on tänamatu tegevus. Siin tuleks aga vaadelda toimunud muutusi keemia valdkonnas tervikuna. 1970ndatel, kui käesoleva aasta nobelistid tegid oma avastuse, tundis maailm umbes 1,5 miljonit kemikaali. Tänapäeval on n-ö poest ostetavate kemikaalide hulk 30–70 miljoni vahel, rääkimata nendest, mida on võimalik virtuaalselt genereerida – üles tähendada nende keemiline valem, kuigi ühendit ennast ei pruugi olemaski olla. Keemia tervikuna elab läbi plahvatuslikku andmehulga kasvu, nt PubChem-i andmebaas sisaldab üle 100 miljoni unikaalse molekuli kirje. Seega tunneme palju molekule, aga teame vähe sellest, kuidas need käituvad näiteks organismides või keskkonnas. Seega keemiateooria ja arvutikeemia valdkonnas võiks uut oodata sellest, kui leitakse üldine lahendus, kuidas kemikaalide suuri andmehulki tulemuslikult analüüsida ja leida organismidele või keskkonnale olulisi seoseid. Valdkondlikud märksõnad võiksid olla molekulaartehnoloogia, molekulaarinformaatika, keemiainformaatika.
Väljakutsetest ei ole puudu ka klassikalistes keemiateooria ja arvutikeemia valdkondades, kus viimastel aastakümnetel ei ole epohhi muutvaid avastusi olnud, kuid on töötatud efektiivsuse kasvu nimel. Samal ajal oleme hädas molekulaarsete ansamblite kirjeldamisega ja nende protsesside uurimisega. Või siis nanostruktuurid, nende struktuuri kirjeldamine molekulaarsel tasemel ja selle kasutamine arvutamiseks – siin on kõvasti ootusi ja avastamise ruumi. Või ootab suur tulevik hoopis personaalmeditsiini, kus bioinformaatika ja keemia vahel haigutab suur tühimik, mis vajab täitmist, et oleks neid ravimeid, ka uusi, mida fookustatult vajajateni viia.
Seda loetelu võiks jätkata, kuid avastuse väärtus selgub ajas, mis on ka Nobeli auhindade jagamise üks ääretingimusi.